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科学家发现新型广谱抗菌增效剂

2020-05-22 中国科学报 李晨
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  5月18日,《自然—生物技术》在线发表了中国工程院院士、中国农业大学教授沈建忠团队的最新成果。他们发现了一种新型广谱抗菌增效剂,能够恢复多重耐药革兰氏阴性菌对多种抗菌药物的敏感性,为合理用药和治疗多药耐药病原菌感染提供了新策略。

  抗菌药物的大规模、不合理使用导致多种抗菌药物对细菌感染的疗效降低,甚至无效。新型抗菌药物及替代物的研发成本高、周期长;相较于新药开发,提高现有抗菌药物的疗效,成本相对较低,且安全高效,成为近年的研究热点。

  目前临床上常用的抗菌增效剂主要有两类,分别是上世纪70年代和80年代上市的磺胺增效剂和β—内酰胺酶抑制剂。但这两类增效剂均只能增强某一类抗菌药物的治疗效果,导致其在临床上的应用价值不足。

  寻找新型广谱抗菌增效剂是提高现有抗菌药物疗效、延长其使用寿命的重要措施。沈建忠团队的最新成果首次报道了一种新型线性短链广谱抗菌增效剂SLAP-S25,可以提高多种临床常用抗菌药物,如四环素、万古霉素、氧氟沙星、利福平和多黏菌素对多重耐药大肠杆菌及其它耐药的革兰氏阴性菌的抗菌效果。

  研究表明,SLAP-S25和多黏菌素联合应用,恢复了10种不同的多黏菌素耐药革兰氏阴性菌对多黏菌素的敏感性;而对肺炎克雷伯菌,则须采用SLAP-S25和其他种类抗菌药联用策略。

  同时,SLAP-S25和多黏菌素联合应用有效抑制了87株临床分离的多黏菌素耐药大肠杆菌的生长。此外,SLAP-S25不仅能恢复携带多黏菌素耐药基因mcr的革兰氏阴性菌对多黏菌素的敏感性,还能降低其用药量,为保障多黏菌素类药物作为抗革兰氏阴性菌感染的“最后一道防线”提供了新思路和技术支持。

  该研究通过构效关系分析揭示,SLAP-S25的苯环侧链是其发挥作用的活性中心。

  在三种动物感染模型,包括大蜡螟细菌感染模型、小鼠腹膜炎—败血症模型、小鼠腿部感染模型中,SLAP-S25与多黏菌素联合应用显著提高了多重耐药大肠杆菌感染大蜡螟和小鼠的存活率,降低了小鼠心、肝、脾、肺、肾等脏器中的细菌载量。此外,SLAP-S25及多黏菌素联合应用也显著降低了感染小鼠腿部的细菌载量。

  以上结果表明,SLAP-S25是一种新型抗菌增效剂的先导化合物,具有较理想的成药性。同时,新发现的药物作用靶点PG(细菌内膜的磷脂酰甘油)为活性分子筛选和新型抗菌药物开发提供了新思路。

  相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41564-020-0723-z

打印 责任编辑:侯茜

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